Пневмонии. Антибактериальная терапия. Новые подходы к лечению

Важным также представляется разграничение респираторных вирусных инфещий и собственно пневноЫ. респираторные вирусные инфекции и, в первую очередь, эпидемический грипп, беаусловно являются ведущим фактором риска вознитовения легочного воспаления.

Однако, вызываемые вирусами изменения в легких называть пневмонией не след,*, и, более того, необходимо четко от нее отграничивать по кл*никорентгенологическии .признакам, поскольку подход к лечению этих двух состояний должен быть принципиально различным. С этой точки зрения представляется не вполне удачным широко распространенный термин 'вирусно-бактериальная пневмония', поскольку бактериальная собственно пневмония качественно отличается чаще всего от инчерстициального вирусногторажния легких.

Следует упомянуть, что привычное для отечественных врачей словосочатание 'острая пневмония'* давно не используется за рубежом, поскольку пневмония является в принципе острым мфекционным процессом.

Поэтому следует согласиться, что определение 'острая' г*юд диагнозом 'пневмония' является излишним, особенно учитывая то обстоятельство, ч? диагноз 'хроническая пневмония' практически вышел из употребления. ОБЩИЕ ПОДХОДЬК ВЫБОРУ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПНЕВМОНИЙ В связи с отсутстием в арсенале врача простого, быстро выполнимого, высокочувствительного и дотаточно специфичного неинвазивного и экономичного метода идентификации респиргорных инфекций выбор инициальной антибактериальной терапии пневмоний осуществлятся эмпирически. В известной степени эмпирический подход к назначению адекватно) антимикробного препарата или их комбинации преодолевается знанием конкретной эндемической ситуации, учетом особенностей клиника-рентгенологического течения лючного воспаления, а также индивидуальной переносимостью того или иного лекарственнее средства. Общие подходы1к вберу этиотропного лечения пневмоний могут быть сформулированы следующим образом: А. До начала леченя необходимо осуществить забор всех возможных биологических жидкостей для их полнценного бактериологического исследования. При этом не следует пренебрегать таким прстым и быстро выполнимым методом диагностики, как бактериоскопия окрашеннотсю Граму мазка мокроты.

Тщательный бактериоскопический анализ в ряде случаев позвояет поставить предварительный микробиологический диагноз и способствует правильна интерпретации результатов посева. Б. Начальная антиактериальная терапия должна быть ориентирована на клиникарентгенологические ообенности течения заболевания и конкретную эпидемическую ситуацию. В-Знание этиологиеской структуры современных пневмоний (в идеале-перечня пневмоторопных возбудителей, доминирующих в ряду возможных причин пневмоний в данном географич. регионе и (или) леч.учереждениию) Г. Знание распространенности лекарственно-устойчивых штаммов наиболее актуальных возбудителей пневмоний в конкр. леч. учереждении. ВОЗМОЖНОСТИ И ОГРАНИЧЕНИЯ ТРАДИЦИОННЫХ ПОДХОДОВ К ЭТИОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ ПНЕВМОНИЙ ипиникорентгенологические особенности различных по утиологии пневнаний Анализ актуальной клиника-рентгенологической картины легочного воспален» имеет определенную предсказательную ценность в плане вероятной этиологии пнеамонии.

Наиболее очерченной формой заболевания является крупозная пневмония, о*игатно связанная с пневмококковой инфекцией.

Острое начало заболевания с потряающего озноба, болей в грудной клетке и кашля с 'ржавой' вязкой мокротой, убедительна стетоакустическая и рентгенологическая симптоматика инфильтративного процесса в легких, результаты лабораторных исследований настолько характерны (см. табл. 'О, что дианостика крупозной пневмонии обычно не встречает серьезных затруднений.

Крупозное точное воспаление едва ли не единственная из форм пневмонии, при которой клиническиййиагноз приравнивается к этиологическому (31гер1ососсцз рпецпюпюе-инфекция!!!). Определенным своеобразием отличаются в ряде случаев т.н. атипичные пивмонии, этиологически связываемые с микоплазменной, хламидиозной и легионе*лезной инфекциями (см. табл. 2,3,4). К сожалению, в подавляющем большинстве случаев не удается .основываясь наанализе актуальной клиника-рентгенологической картины заболевания, высказаться с определенностью о вероятной этиологии пневмонии. Так, многочисленные исслцювания, проведенные в последнее время в разных странах, свидетельствуют, чта между пневмониями, обусловленными 31гер1ососс*5 зрр., Наегтюр*б 1пОцеп2ае, 31ар*1ососсцз ачгецз, *еэюпе11а рпе*гпор*а, Мусор1а5гпа рпецпюпюе, С*агпусОа рпецгтюпюе е1р51Нас!, аэробной грам-отрицательной микрофлорой не существует сколь-нибудь существенных клинических, рентгенологических и лабораторных различий.

Таблица 1 . Отличительные признаки крупозного легочного воспаления К Л И Н И Ч 6 С К И 6 признаки Острое начало, озноб, рвота, боль в грудной клетке при вдохе Цикличность, стойко высокая температура тела, критическое падение температуры О т ч е т л и в о с т ь аускультативных и п е р к у т о р н ы х изменений в легких 'Ржавая' или бурая, тягучая стекловидная мокрота Рентгенологические признаки Г о м о г е н н о с т ь инфильтрации доли или сегмента Отчетливая плевральная реакция Выпуклые границы пораженной доли Гематологические изменения В ы р а ж е н н ы и 1 н е и т р о ф ил ь н ы и 1 лейкоцитоз 1 Сдвиг лейкоцитарной формулы: п ал о ч ко ядер н ы и нейтрофилез более 15%, метамиепоциты в периферической крови Токсигенная зернистость нейтрофилов Анзозинофилия Л а б о р а? о р н ы е показатели Гиперфибриногенемия (более 12 мкмоль в литре) Олигурия, протеинурия, уробилинурия, цилиндрурия Выделение пневмококка из мокроты Таблица 2. Опорные диагностические признаки легочного воспаления в рамках Мусорlаsmа рneumonia-инфекции Эпидемиологический анамнез-определяется цикличность с пиком заболеваемости каждые 3-5 лет; наибольшая 'уязвимость' лиц детского, юношеского и молодого возрастов; характерны эпидемические вспышки в тесно взаимодействующих коллективах (школьники, военнослужащие и др.) Клинический дебют болезни - начало с фарингита, трахее-бронхита Данные физического обследования-стойкая тахикардия, тенденция к гипотензии; мелкопузырчатые влажные хрипы и незвучная крепитация над зоной легочного поражения при отсутствии притупления перкуторного звука и усиления голосового дрожания (бронхофония); шейная, реже генерализованнаялимфаденопатия; кожные сыпи; гепатоспленомегалия рентген-морфологические признаки-неоднородная инфильтрация преимущественно нижних долей легких; медленный регресс (в течение нескольких недель) очаговоинфильтративных изменений в легких; чрезвычайная редкость массивного очаговосливного поражения легочной ткани и плеврального выпота Лабораторные исследования - нормоцитоз или лейкоцитоз; умеренное увеличение СОЭ; повышение титра холодовых гемагглютининов; признаки гемолиза - положительная проба Кумбса, умеренный ретикулоцитоз Таблица 3. Опорные диагностические признаки легочного воспаления в рамках легионеллезной инфекции Эпидемиологический анамнез - земляные работы; строительство; проживание вблизи открытых водоемов; контакты с кондиционерами, увлажнителями воздуха; групповые вспышки остролихорадочного заболевания в тесно взаимодействующих коллективах Клинический дебют болезни - острое начало, высокая лихорадка; одышка; сухой кашель; плевральные боли; цианоз; преходящая диарея; нарушение сознания; миалгии, артралгии Данные физического обследования-относительная брадикардия, влажные хрипы над зоной легочного поражения; шум трения плевры; длительно сохраняющаяся инспираторная крепитация Рентген-морфологические признаки -слабо отграниченные закругленные инфильтраты; прог*ние процесса от одностороннего к билатеральному поражению; длительное разрешение рентгенологических изменений ( до З-х месяцев и более) после клинического выздоровления Лабораторные исследования-относительная или абсолютная лимфопения на фоне умеренного лейкоцитоза со сдвигом влево; нередко значительное увеличение СОЭ до 50-60мм в час Таблица 4. Опорные диагностические признаки легочного воспаления в рамках Chlamydia psittaci - инфекции Эпидемиологический анамнез - профассиональный или бытовой контакт с домашней (декоративной) или дикой птицей, семейные или групповые вспышки острого лихорадочного заболевания Клинический дебют болезни -острое начало, нередко выраженность лихорадочного и интоксикационного синдромов при отсутствии, как правило, острого воспаления верхних дыхательных путей Данные физического обследования-относительная 'скудность' стетоакустической картины над поражанными участками легочной ткани, относительная брадикардня Рентген-морфологическая картина-очаговая или очагово-сливная инфильтрация легочной ткани, нередко реакция плевры Лабораторные исследования-нередко лейкопения, выраженный палочкоядерный сдвиг, значительное ускорение СОЭ Бактериоскопия окрашенного по Грану мазка мокроты Бактериоскапия мокроты у больного с пневмонией имеет несомненное диагностическое значение.

Прежде всего следует указать на принципиальную возможность дифференциации с помощью этого метода исследования грамположительной и грамотрицательной микрофлоры уже в первые 1-2 часа после поступления больного в стационар.

Бактериоскопия дает возможность определиться также в морфологии ряда пневмотропных возбудителей (см. табл. 5). Таблица 5. Микроскопическая картина Возможный возбудитель Грамположительные диплококки Пневмококк I Цепочки грамположительных кокков Стрептококк I Грозди грамположительных кокков Стафилококк короткие грамотрицательные палочки Темофильная палочка I рамотрйцатепьная* *иелла, кишечная палочка, Бронхамелла Морфология ряда возбудителей пневмоний по данным бактериоскопии мокроты Однако, в настоящее время при сопоставлении результатов бактериоскопии и посевов мокроты у больных пневмонией отмечается большое число несовпадений. Так, число ложно-положительных результатов при проведении бактериоскопии окрашенного по Граму мазка мокроты достигает 88%, а число ложно-отрицательных результатов - 38%. Бактериологическое исследование мокроты С середины 80-х годов в клинической практике используется метод Dixon-Miller ( в модификации Л.Г. Сединой) . Данный методический подход предполагает гомогенизацию и разведение мокроты с определением количественны х показателей микробной обсемененности. При этом об этиологической значимости тог о или иного возбудителя можно говорить лишь тогда, когда он содержится в концентрации W - W микробных тел в 1 мл.

Сегодня, однако, следует признать, что традиционный проток о л бактериологическ о го исследования мокроты имеет ограниченную ценность, поскольку в 30% и б о лее не удается выделит ь культуру возбу д ителя.

Данная с и туация отчасти объясняется тем, что такие ныне распространенные возбудители пневмоний как М. pneumoniae, С. pneumoniae, Legionella spp. не могу т быть выделены из бронхиального секрета при исп о льзовании стандартного набора потательных сред.

Иммунологические методы диагностики К сожалению, не удовлетворяет требованиям актуальной этиологической диагностики пневмоний и серологическое типирование ряда пневмотропных инфекций (в частности, микоплазменной, легионеллезной, хламидиозной), поскольку несмотря на высокую специфичность и чувствительность данного диагностического подхода (обычно используются иммуноферментный или иммунофлюоресцентный методы), положительный результат мож е т быть получен в лучшем случае лишь к исходу 4-й недели от начала заболевания, когда удается продемонстрировать четырехкратное и более нарастание титра специфических антител. В этой связи, иммунологическое исследование — скорее эпидемиологический, а не клинический уровень диагностики. ЭГИО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РУБРИФИКАЦИЯ ПНЕВМОНИЙ В настоящее время, ввиду ограниченной диагностической ценности традиционных методов этиологической верификации пневмоний, все большую популярность приобретает классификация (рубрификация) легочных воспалений, учитывающая место и некоторые особеннос т и инфицирования легочной ткани, а также состояние иммунологической реактивности больного, поскольку эти факторы в большой мере определяют наиболее вероятную этиологию заболевания. В соответствии с этой классификацией различают следующие виды пневмоний: 1. Распространенные (внебольничные) пневмонии 2. Госпитальные (внутрибольничные, нозокомиальные) пневмонии 3. Аспирационные пневмонии 4. Пневмонии у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета (врожденный иммунодефицит, ВИЧ-инфекция, ятрогенная иммуносупрессия) При этом важно отметить, что в рамках каждого из выделенных патогенетических вариантов пневмоний обсуждается вполне конкрет н ый и, что немаловажно, достаточно ограниченный перечень возбудителей. Среди распространенных (внебольничных) пневмоний целесообразно выделить две подрубрики — распространенные пневмонии у лиц до 65 лет и распространенные пневмонии у лиц старше 65 лет, нередко на фоне таких сопутствующих заболеваний как хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет и др.

Этиологическая структура распространенных пневмоний у лиц моложе 65 лет представлена следующем перечнем возб уд ителей: • Streptococcus pneumoniae — 8,5-36,0% • Haemophilus influenza s — 10,0-12,0% • Mycoplasma pneumoniae — 2,0-18,0% • Chlamydia pneumoniae — 6,0-11,0% • Возбудитель не обнаружен — 30-50,0% В противоположность этому, у лиц старше 65 лет и/или страдающих сопутствующими заболеваниями (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет) распространенная пневмония имеет иную этиологическую структуру.

Наряду со Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae особое место занимают аэробные грам-отрицательные микроорганизмы (Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Proteus spp., Serratia spp ) и Staphylococcus aureus; существенно реже развитие распространенных пневмоний у лиц старших возрастных групп связывается с инф е кцией Moraxella catarrhalis и Legionella spp. Этиология госпитальных (нозотомиальных) пневмоний* существенно отличается от этиологии распространенных пневмоний. Б о льные, ослабленные основным заб ол еванием, явившимся причиной госпитализации, оперативными вмешательствами и т.д. инфицируются так называемой нозокомиальной микрофлорой, малопагогенной для дыхательной системы здоровых лиц.При этом доминирующими в этиологии больничных (нозокомиальных) пневмоний являются грамотрицательные микроорганизмы и Staphy l ococcus aureus (данные национального исследования по изучению нозокомиальных инфекций, США): А. Грамположительные кокки: • Staphylococcus aureus — 12,9% Б. Грамотрицательные микроорганизмы: • Pseudomonas spp. — 16,9% • Klebsiella spp. — 11,6% • Enterobacter spp. — 9,4% • Escherichia coti — 6,4% • Serratia spp. — 5,8% • Proteus spp. — 4,2% Для этиологии аспирационных пневмоний характерно участие неклостридиальных облигатных анаэробов (Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Fusobacterium nucleatum, Peptococcus и др.) в чистом виде или в сочетании с преимущественно грам-отрицательной палочковой флорой, упоминавшейся выше. Эти микроорганизмы вызывают, как правило, тяжелую и рано возникающую деструкцию пораженной легочной ткани (абсцесс, гангрено з ный абсцесс). Наконец, для пневмоний у лиц с тяжелыми иммунологическими нарушениями характерно участие в этиологии пневмонического поражения цитомегаловирусной инфекции, Pneumocystis carinii, патогенных грибов, а также микобактерий туберкулеза, наряду с прочими микробными агентами, встречающимися при пневмониях других рубрик. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ШТАММОВ ПНЕВМОТРОПНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ Чрезвычайно важным для планируемой рациональной антибиотикотерапии пневмоний является знание распространенности лекарственно-устойчивых возбудителей легочного воспаления.

Очевидно, что длительное применение (в течение десятилетий) ряда антибактериальных препаратов привело к селекции резистентных пневмотропных микроорганизмов. При этом важно знать не только мировую или национальную тенденции в этом вопросе, но что, быть может, более актуально, частоту обнаружения лекарственноТоспитальная (нозокомиальная) пневмония диагностируется ,если в течение первых 48 часов пребывания больного в стационаре не имелось клинических и рентгенологических признаков легочного воспаления устойчивых изолятов микрооргани з мов в конкретном лечебном учреждении.

Наиболее показательна в этом плане информация, касающаяся изолятов пневмококка: • пенициллин-резистентные штаммы Streptococcus pneumoniae - 30% ( США) • пенициллин-резистентные штаммы Streptococcus pneumoniae — 15,6% (ГВКГ им.

Бурденко) • эритромицин-резистентные штаммы Streptococcus pneumoniae — от 1 % (Великобритания, Нидерланды ) до 29% (Франция) •эритромицин-резистентные штаммы Streptococcus pneumoniae — 3 4,7% (ГВКГ им.

Бурденко) СТР А ТЕГИЯ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ ПНЕВМОНИЙ Этиотропная терапия пневмонии должна начинаться немедленно после установления диагноза на основании эмпирических представлений о наиболее вероятном возбудителе, поскольку бактериологическое исследование мокроты требует затраты драгоценного времени (не менее двух суток) и, как уже говорилось выше, практически у половины больных даже при использовании современных методик дает неопределенные или ошибочные результаты.

Дозирование антибиотиков, используемых в лечении пневмоний, представлено в табл. 7 До последнего времени при лечении распространенных (внебольничных) пневмоний наибольшей популярностью пользовались пенициллины — бензилпенициллин и ампициллин.

Несколько позже распространение получил аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота, которая обеспечивает защиту антибиотика от энзиматической деградации бета-лактамазой). Однако, в настоящее время пенициллины утрачивают статус препарата выбора в инициальной терапии распространенных пневмоний, особенно у лиц моложе 65 лет и отсутствии сопутствующих хронических неспецифических заболеваний легких. Во-первых, в этиологии современных пневмоний данной рубрики наряду с пневмококком и гемофильной палочкой доминирующие позиции занимают облигатные внутриклеточные микроорганизмы —Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae; последние же, как известно, оказываются неуязвимыми к бактериоцидному действию бета-лактамных антибиотиков, в т.ч. и пенициллинов. Во-вторых, сегодня повсеместно отмечается рост числа пеницилпин-резистентных штаммов Streptococcus pneumoniae, число которых достигает 30%. И, наконец, серьезным сдерживающим обстоятельством привычной практики широкого использования пенициллинов является быстро формируемая у немалой части больных гиперчувствительность к препаратам этого класса. В сложившейся ситуации все большее внимание прив л екают к себе макролиды, поскольку они высоко эффективны не только в отношении пневмококка, но и в отношении таких актуальных пневмотропных в озбудителей как Mycoplasma pneumoniae, Chlarnydia pneumoniae, Legionel!a spp. Здесь следует сделать . однако, одно принципиальное замечание.

Эталонный антибиотик группы макролидов - эритромицин, - в силу его низкой стабильности в кислой среде и,как следствие этого, низкой биодоступности, а также достаточно широкой распространенности эритромицин-резистентных штаммов пневмококка утрачивает свое прежнее клиническое значение.

Таблица 6. МАКРОЛИДЫ

Сегодня эти препараты справедливо рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении распространенной пневмонии, особенно легкого и средне-тяжелого течения.

Впрочем, учитывая тот факт, что ряд макролидов могут быть использованы и в пероральной, и в парентеральной лекарственной формах (в частности, ровамицин), оправданной выглядит практика назначения этих препаратов и при тяжелом течении легочного воспаления (например, первоначально в течение 2-3 дней ровамицин назначается в форме внутривенных капельных вливаний, а затем, при благоприятной динамике патологического процесса, больной продолжает прием препарата внутрь). Важно подчеркнуть, что ровамицин и ему родственные препараты (т.н. 16-членные макролиды) в 60-70% случаев преодолевают резистентность пневмококка к эритромицину. Еще одним несомненным преимуществом ровамицина является тот факт, что он не взаимодействует с теофиллинами, что исключает риск передозировки последних при их одновременном использовании у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Общеизвестно также, что 16-членные макролиды являются антибиотиками с наиболее низким уровнем побочных эффектов. Ввиду своеобразия этиологического спектра распространенных пневмоний у лиц старше 65 лет и на фоне сопутствующих хронических обструктивных заболеваний легких (см. выше) в качестве инициальной антибиотикотерапии предпочтительно использовать полусинтетические пенициллины; в случае неэффективности 3-4-дневной терапии пенициллинами оправдано назначение цефалоспоринов. Здесь важно напомнить, что цефалоспорины 1 и отчасти II поколения действуют как на грамположительные, так и на грамотрицательные возбудители, а цефалоспорины III поколения эффективны в отношении более широкого спектра, главным образом, грамотрицательной микрофлоры. Из препаратов 1 поколения применяют цефазолин (кефзол), цефалотин (кефлин) и др. К препаратам (1 поколения относятся цефуроксим (кетоцеф), цефокситин (бонцефин) и др. Ill поколение цефалоспоринов представлено цефотаксимом ( клафораном), цефоперазоном (цефобидом), цефтриаксоном (лонгацефом). Как уже говорилось выше, госпита л ьную пневмонию чаще всего вызывают грамотрицательные микроорганизмы и, реже, стафилококки.

Поэтому в качестве инициальной антибиотикотерапии предпочтение в данной клинической ситуации отдается аминогликозидам (гентамицин, тобрамицин, амикацин и др), либо цефалоспоринам III поколения; высокоэффективным представляется сочетание аминогликозидов с беталактамазорезистентными пенициллинами (оксациллин , аугментин) или цефалоспоринами.

Аспирационные пневмонии почти всегда связаны с анаэробной и/или грамотрицательной ми крофлорой, что оправдывает назначение аминогликозидов или цефалоспоринов III поколения в сочетании с метронидазолом-семисукцинатом (внутривенно капельно по 500 мг 2-3 раза в сутки). У больных с иммунодефицитными состояниями выбор антибактериальной терапии зависит от природы возбудителя.

Наиболее распространенной схемой является сочетанное назначение аминогликозидов и современных цефалоспоринов.

Подобной тактики придерживаются и у больных с нейтропенией.

Вопросы рациональной этиотропной терапии легочного воспаления у больных СПИДом , наиболее часто связываемого с пневмоцистной, герпетической или грибковой инфекциями, выходят за рамки данного методического пособия.

Длительность эффективной антибактериальной терапии больного с пневмонией обычно составляет 7-10 суток. При отсутствии эффекта от первоначально назначенного лечения, что встречается в 7-15% случаев, следует осуществить замену антибиотиков в соответствии с результатами первичного или повторного микробиологического исследования или же использовать т.н. антибиотики второго выбора (альтернативные препараты). К их числу наряду с современными поколениями цефалоспоринов, монобактамами и имипенемом, очевидно, следует отнести и фторхинолоны.

Последнее объясняется все возрастающей резистентностью возбудителей пневмоний к фторхинолонам, что сдерживает назначение препаратов этого ряда в рамках инициальной антибиотикотерапии пневмоний.

Фторхинолоны (пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) активны в отношении б о льшинства грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa, и многих грамположительных к о кков, в т.ч. и Staphylococcus aureus. Препара т ы этого класса обладают разной активностью в отношении стрепто ко кков, энтерококков, и неактивны в отношении анаэробов.

Фторхинолоны справедливо рассма т риваются в качестве уд ачной альтернативы макролидам при хламидиозной, микоплазменной и легионеллезной инфекциях. Новый класс монобактамных антибиотиков представлен азтреонамом (азактамом). Препарат активен прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных возбудителей (сальмонеллы, шигеллы, протей, кишечная палочка, клебсиелла и др.); к очевидным преимуществам препарата относится его устойчивость в отношении бета-лактамаз.

Имипенем — антибиотик из группы карбапенемов, назначаемый исключительно в сочетании с циластатином (ингибитором метаболизма имипенема). Препарат высокоактивен в отношении многих бактерий, в т.ч. анаэробов, большинства грамположительных кокков (за исключением Enterococcus faecium и устойчивых к метициллину штаммов стафилококков) и грамотрицательных палочек.