Лекарственные препараты

Структура.

Отдельные представители. PAGEREF _Toc3582793 h 4 Антибиотики . PAGEREF _Toc3582794 h 4 Тетрациклины.

Структура . PAGEREF _Toc3582795 h 6 Отдельные представители: PAGEREF _Toc3582796 h 7 Вопрос №3. Противоопухолевые препараты.

Механизм действия алкилирующих препаратов. PAGEREF _Toc3582797 h 9 Вопрос №1. Сульфаниламидные препараты. Какие препараты получены в результате модификации амидной группы белого стрептоцида? Важным этапом в развитии химиотерапии до наступления эры антибиотиков надо считать создание мощных антимикробных средств, эффективных против граммположительных и граммотицательных бактерий, что связано с появлением сульфаниламидных препаратов.

Простейший представитель этой группы – амид сульфаниловой кислоты, или сульфаниламид (белый стрептоцид), был известен еще с 1908 г. как один из компонентов при синтезе красителей; его второе рождение произошло в 1935 г., когда Г. Домарк в германии открыл антимикробную активность пронтозила, или красного стрептоцида. Было установлено, что пронтозил неактивен in vitro, но проявляет эффект in vivo, поскольку при разложении в организме превращается в активный сульфаниламид.

Механизм бактериостатического действия сульфамидов связан с их вмешательством в биосинтез фолиевой кислоты – соединения, которое необходимо для жизнедеятельности бактерий.

Фолиевая кислота представляет собой N-птериол-L-глутаминовую кислоту; благодаря химическому сходству с парааминобензойной кислотой (ПАБК) сульфаниламиды блокируют ее включение в фолиевую кислоту.

Нарушение же синтеза фолиевой кислоты препятствует образованию из нее фолиновой (5,6,7,8-тетрагидрофолиевой) кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. В тканях человека это не происходит, так как они утилизируют уже готовую фолиевую кислоту, чем и объясняется избирательность действия сульфаниламидов. Ряд сульфаниламидных препаратов получен путем введения в сульфонамидную группу остатков гетероциклических оснований.

Введение дополнительных заместителей позволяет пролоногировать действие препаратов, улучшить проникновение их в жидкости и ткани организма и тем самым увеличить эффективность действия.

Введение гетероциклицеских заместителей обычно осуществляют по реакции сульфонилхлорида с аминопроизводными гетероциклов: Сульфаниламидные препараты, полученные в результате модификации амидной группы белого стрептоцида: Таблица 1


Бел. стрептоцид	Сульгин	Сульфадимезин	Альбуцид	Нурсульфазол	Этазол

Кр. стрептоцид	Сульфа диметоксин	Сульфазин	Уросульфан	Сульфален

Вопрос №2. Антибиотики.

Тетрациклины.

Структура.

Отдельные представители.

Антибиотики Антибиотики – это химические вещества, образуемые микроорганизмами, которые обладают способностью подавлять рост или даже разрушать бактерии и другие микроорганизмы. Это определение дано С. Ваксманом.

Однако З. В. Ермольева дает более широкое толкование этому понятию: “Антибиотики – вещества природного происхождения, обладающие выраженной биологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растительных и животных тканей, синтетическим путем”. Микробиологические основы химиотерапии инфекционных заболеваний.

Каждый антибиотик обладает специфическим избирательным действием на определенные виды микробов.

Благодаря такому избирательному действию многие антибиотики способны подавлять жизнедеятельность патогенных микроорганизмов в безвредных для организма концентрациях. Такие антибиотики широко используют для лечения различных инфекционных болезней.

Основными продуцентами антибиотиков служат микроорганизмы, обитающие в почве и воде, где они постоянно вступают между собой в самые разнообразные взаимоотношения.

Последние могут быть нейтральными, взаимовыгодными (например, деятельность гнилостных бактерий создает условия для деятельности нитрифицирующих бактерий), но очень часто они являются антагонистическими. И это понятно.

Только таким путем в природе могло сложиться сбалансированное сосуществование громадного числа видов живых существ. И. И. Мечников предложил использовать антагонизм между бактериями на пользу человеку. Он, в частности, рекомендовал подавлять активность гнилостных бактерий в кишечнике человека, продукты жизнедеятельности которых, по его мнению, сокращают жизнь человека, молочнокислыми бактериями.

Механизмы микробного антагонизма различны. Они могут быть связаны с конкуренцией за кислород и питательные вещества, с изменением рН среды в сторону, неблагоприятную для конкурента, и т.д. Одним из универсальных механизмов микробного антагонизма является синтез химических веществ-антибиотиков, которые либо подавляют рост и размножение других видов микроорганизмов (бактериостатическое действие), либо убивают их (бактерицидное действие). Требования, предъявляемые к антибиотикам. Чтобы быть хорошим лечебным средством, антибиотик должен иметь, по крайней мере, некоторые обязательные свойства. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Хотя, здесь есть и исключения. Речь идет о поиске таких антибиотиков, которые бы подавляли трансплантационный иммунитет. К числу последних относится циклоспорин А, который обладает мощным иммуносупрессивным действием.

Однако его широкому применению препятствует цитотоксическое действие на почки.

Основные группы антибиотиков.

Антибиотики имеют различное химическое строение.

Нашедшие применение в медицине антибиотики относятся к нескольким группам: 1. b -лактамные антибиотики; 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Тетрациклины.

Структура 1. 2. 3. 4. 5. 6. Отдельные представители: Таблица 2

Название	X	R 1	R 2	R 3	R 4
Природные тетрациклины
Тетрациклин	H	CH 3	OH	H	NH2
Хлортетрациклин	Cl	CH 3	OH	H	NH 2
Окситетрациклин	H	CH 3	OH	OH	NH 2
7-Бромтетрациклин	Br	CH 3	OH	H	NH 2
6-Диметилтетрациклин	H	H	OH	H	NH 2
7-Хлор-6-диметилтетрациклин	Cl	H	OH	H	NH 2
2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин	H	CH 3	OH	H	CH 3
7-Хлор-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин	Cl	CH 3	OH	H	CH 3
5-Окси-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин	H	CH 3	OH	OH	CH 3
Полусинтетические тетрациклины
Ролитетрациклин	H	CH 3	OH	H
Метациклин	H	CH 2	H	NH 2
Миноциклин	N(CH 3 ) 2	H	H	H	NH 2

Терапевтическое действие некоторых тетрациклиновых антибиотиков Тетрациклин: · Тетрациклина гидрохлорид: · Окситетрациклина дигидрат: · Окситетрациклина гидрохлорид: · Метациклина гидрохлорид (полусинтетическое производное тетрациклина): · Доксициклина гидрохлорид (полусинтетическое производное окситетрациклина): · · Вопрос №3. Противоопухолевые препараты.

Механизм действия алкилирующих препаратов.

Известно несколько групп соединений, которые проявляют противоопухолевое действие, но при этом, как правило, затрагивают и нормальные клетки. Это антиметаболиты, цитостатические препараты (алкилирующие агенты, комплексы металлов, природные соединения – алкалоиды, антибиотики, ферменты, гормоны). Антиметоболиты достаточно разнообразны по структуре; обычно они являются производными витаминов, гетероциклических оснований кислот, нуклеозидов. К антиметоболитам относят:


Метотрексат	6-меркаптопурин	Фторурацил

Фторафур	Цитарабин	Тиазофурин	Фопурин

Наиболее многочисленной является группа цитостатических препаратов, включающая алкилирующие агенты (эмбихин, допан, сарколизин, циклофосфан, проспидин, спиробромин и др.), соединения, содержащие остаток этиленимина, нитрозометилмочевину и комплексы металлов.

Таблица 3


Эмбихин	Сарколизин	Допан	Циклофосфан

Проспидин

Спиробромин

Тиофосфамид	Имифос	Бензотеф

Цисплатин	Нитрозометилмочевина

Одними из первых в качестве противоопухолевых средств стали применять производные бис-( b -хлорэтил)-амина.

Поводом к использованию этих соединений послужили данные о способности азотистого иприта, или трихлорэтиламина, вызывать выраженную лейкопению и аплазию костного мозга. В медицинской практике используются менее токсичные производные бис-( b -хлорэтил)-амина (циклофосфан, эмбихин и др.). Вслед за бис-( b -хлорэтил)-аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины, алкилированные c ульфонаты, триазены, препараты платины, нитрозомочевины и др.

Алкилирующие агенты способны реагировать с нуклеофильными центрами белковых молекул, нарушая главным образом синтез ДНК, в меньшей степени синтез РНК. В результате нарушается жизнедеятельность клеток, блокируется их митоз.

Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани. В то же время производные бис-( b -хлорэтил)аминов легко взаимодействует с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей, угнетая процесс кроветворения.

Хлорэтиламины обладают высокой токсичностью и в дозах, близких к лечебным, могут вызывать побочные явления, проявляющиеся в сильном угнетении костно-мозгового кроветворения и нарушениях функции желудочно-кишечного тракта. Такие препараты, как эмбихин, допан и другие применяют при лимфогрануломатозе, миелолейкозе, хроническом лимфолейкозе.

Сарколизин обладает алкилирующими свойствами и подавляет развитие гиперплазированных тканей.

Применяют для лечения семиномы яичка, ретикулосаркомы, миеломной болезни и др.

Проспидин и спиробромин применяют при лечении рака гортани. Они не проявляют явного угнетающего действия на кроветворение, однако обладают иммунодепрессивными свойствами.

Этиленимины по механизму действия близки к производным бис-( b -хлорэтил)-амина. Они блокируют митотическое деление клеток с помощью образования поперечных связей между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации.